Inca de mica, Michelle Pfeiffer a prins gustul celebritatii atunci cand a devenit Miss Orange Country si mai apoi Miss Los Angeles. Despre adevarata sa chemare, actoria, si-a dat seama pe cand lucra la un supermarket din sudul Californiei. A avut mai multe participari la auditii pentru reclame si clipuri de moda, in timp ce urma cursurile scolii de actorie.
Cariera sa cinematografica a inceput in anul 1980 cand a avut roluri mici in filme precum B.A.D. Cast, The Hollywood Knights sau Falling in Love Again. In anul 1982 i se ofera rolul lui Stephanie in filmul Grease 2, rol pentru care actrita primeste o deosebita atentie si ii sunt deschise toate usile.
Pentru actrita urmeaza ani buni din punct de vedere profesional, jucand in filme precum Scarface (1983), Into the Night (1985), Tales from the Hollywood Hills: Natica Jackson (1987) sau The Witches of Eastwick (1987).
In anul 1990, Michelle Pfeiffera castigat premiul Globul de Aur, fiind considerata cea mai buna actrita din categoria drama pentru filmul The Fabulous Baker Boys si a avut mai multe nominalizari la Globul de Aur pentru Married to the Mob (1989), The Russia House (1991), Frankie and Johnny (1992), Love Field (1993) si The Age of Innocence (1994).
De asemenea a fost nominalizata la premiile Oscar pentru rolurile din filmele Dangerous Liaisons (1989), The Fabulous Baker Boys (1990) si Love Field (1993). La festivalul de Film de la Berlin a castigat Ursul de Argint pentru cea mai buna actrita in filmul Love Field.
In bogata cariera cinematografica, actrita Michelle Pfeiffera fost apreciata si pentru rolurile din filmele White Oleander (2002), I Could Never Be Your Woman (2007), Stardust (2007), Personal Effects (2009) sau Cheri (2009).
Pentru anul 2011 si 2012, Michelle Pfeiffer a lucrat la productiile cinematografice New Year's Eve, Welcome to People si Dark Shadows.
A fost maritata cu actorul si directorul Peter Horton. Au divortat, apoi ea avand o relatie timp de trei ani cu actorul Fisher Stevens. In momentul in care si aceasta relatie s-a incheiat, Michelle decide ca nu mai vrea sa astepte pana va avea propria familie, asa ca, in martie 1993, o infiaza pe micuta Claudia Rose.
In acelasi an, pe 13 noiembrie, se casatoreste cu producatorul David E. Kelley. Un an mai tarziu, pe 5 august se naste fiul lor, John Henry.